En 1525, le Doge Andréa Gritti fait construire un palais qui sera sa résidence Les fenêtres très écartées laissent de larges espaces de murs pleins qui étaient autrefois décorés de fresques (peintes par Giorgione et Véronèse) comme c’était le cas pour de nombreux  palais du Grand Canal Elle est restée presque identique à ce qu'elle était à l'origine (tel qu'on le voit sur le de'Barbari). Par contre celle qui donne sur le Campiello del Traghetto a été fortement modifiée entre le XVIe et le XVIIe siècle.
Au XVIII siècle Guiseppe Borsato a refait toute la décoration intérieure du Palais
La musique a été également à l'honneur au Palais Gritti : ainsi, Baldassare Galuppi,  célèbre compositeur vénitien, était aussi l'organiste de chambre de la famille Gritti. Dans une des pièces de l'hôtel Gritti se trouve encore son petit clavecin napolitain construit par Matteo Castelleti en 1704.

Ce palais est devenu un hôtel luxueux accueillant les plus prestigieuses personnalités dont Raoul Dufy, Graham Greene, Ernest Hemingway, Stephen Spender, Truman Capote, Richard Burton, Georges Simenon…
Toutefois, avant de devenir l'hôtel Gritti Palace, le Palais appartint durant une vingtaine d'années à la Baronne Wetzlar  qui en louait une partie à des étrangers de passage à Venise. C’est ainsi que John Ruskin y séjourna en 1851.